Ein von Menschenhand entwickeltes Virus löscht die Erdbevölkerung aus. Fieberhaft sucht der exzellente Wissenschaftler Robert Neville (Will Smith) nach einem Gegenmittel, kann aber das Massensterben nicht verhindern. Er selbst ist gegen die Epidemie immun und hat als einziger in den Ruinen New York Citys überlebt, ist aber allein: Lichtscheue Mutanten lauern ihm auf und warten nur auf einen unachtsamen Moment, während Neville verzweifelt weiter nach einer Heilung forscht.
Francis Lawrence (Constantine) adaptiert mit großem Aufwand Richard Mathesons Kult-Endzeitroman: Superstar Will Smith – auf den Spuren von Charlton Heston in Der Omega-Mann – steht als letzter Mensch einer mordgierigen Übermacht von Vampirwesen gegenüber.
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